בתחילת דצמבר התקיים בשיקאגו הכנס המדעי השנתי של עמותת FAST.
בכנס ניתנה סיקרה נרחבת של פעילות המחקר ע" המדענית הראשית של הארגון ד"א אליסון ברנט.
בין המרצים: ד"ר וויבר, ד"ר נאש, ד"ר דינדוט, ג'רמי לוין ועמית רהקיט, ד"ר בידט ועוד.
בין השאר הציגו שתי חברות ביומד: אגיליס ודיסרפטיב נוטרישן, ששתיהן עוסקות במחקר באנגלמן בכיוון של ניסוי קליני.
אגיליס – מתמקדת בתרפיה גנטית, מקיימת שיתוף פעולה עם אד וויבר, והמחקר שלה באנגלמן נמצא בשלב ניסויים בחיות מעבדה.
דיסרפיב נוטרישן – מתמקדת בתחומי התשונה ותוספי התזונה, ומקיימת מחקר לשימוש בתוספים קטוניים. גופי קטון ידועים ביכולתם לשמש מקור אנרגיה תחליפי לסוכרים. מקובל לחשוב כי נוכחות של גופי קטון במח וחוסר המצאותם של סוכרים הינה בעלת השפעות כגון הפחתת פרכוסים. המחקר סיים את שלבי המחקר בחיות והאישורים ועומד בפני תחילתם של ניסויים קליניים בבני אדם.
סקירת הגישות השונות למחקר באנגלמן וסקירת חוקרים ועבודתם
כידוע מתאפיינת תסמונת אנגלמן בחסר של הגן UBE3A. גן זה משפיע של תפקודים רבים במח. תפקידו העיקרי לייצר אנזים המתייג פרוטיאינים אחרים במח ואומר אם צריך או לא צריך אותם, או במילים אחרות אם יש ברגע נתון כמות מספקת מהם או הם נמצאים בחוסר או בעודף. עיקר תפקוד האנזים המיוצר ע"י UBE3A הוא בתיוג פרוטיאינים המיועדים להסרה,כלומר נמצאים בעודף, לכן נצפה בתסמונת אנגלמן במצב בו באזורי התאים של המח ישנה הצטברות של חומרים שאינם רצויים.
עוד ידוע כי בתסמונת אנגלמן ישנו מחסור בגאבא. גאבא אחראי לשמירת המח רגוע, על ידי שמירה על איזונים. רוב האיזונים הינם בין עירור לשחרור, או בין כיווץ להרפיה. גאבא אחראי על שחרור, הרפיה, ואם הוא חסר אנו נמצאים במצב של loss of tonic inhibition, בו אין יכולת להרגיע את רעשי הרקע שמתרחשים במוח, וזה גורם לתופעות רבות ובהן: אובדן שיווי משקל, אובדן קואורדינציית שרירים, חוסר יכולת לדבר, פרכוסים, הפרעות שינה, חרדה, הפרעות קשב, דיספרקסיה (dyspraxia) - קושי בתכנון או ביצוע של פעולה מסוימת, אפרקציה - קושי לבצע תנועה מיומנת מכוונת מטרה על אף שלא קיים בהכרח אובדן של כוח מוטורי, הפרעת קשב.
כיום ניתן לחלק באופן כללי את הגישות השונות בקרב חוקרים המחפשים תרופה לתסמונת אנגלמן למספר קבוצות:
1. הפעלת הגן האבהי התקין - כידוע, תסמונת אנגלמן מאופיינת בכך שישנו חוסר של הגן UBE3A בכרומוזום 15 האימהי, וכן בכך שהגן הנוכח בכרומוזום האבהי מושתק באופן רגיל.
גישה זו מנסה בדרכים שונות להפעיל את הגן האבהי התקין והמושתק.
בקבוצה זו נמנים בן פילפוט (חיפוש חומרים דומי topotecan), ארתור בידט (ASOs) ודיוויד סיגל (ATFs Zinc fingers).
2. תרפיה גנטית / החלפת חלבונים -
Gene/protein replacement therapy
בשיטה זו מנסים לעקוף את חוסר הפעילות של הגן ליצירת פרוטאין.
בקבוצה זו נמצאים קווין נאש (AAV) ואד וויבר.
3. עבודה ברמת הקשרים בין התאים - בשיטה זו מניחים חוסר פעולה של הגן וכן חוסר נוכחות של הפרוטאין הדרוש ומחפשים מנגנונים שיבצעו פעולות דומות לאלו שעליהן אחראי הפרוטאין.
בקבוצה זו נמצאת חברת הביומד אוביד (גבקסודול)
כפי שניתן לראות באיור הבא, כל גישה נמצאת כיום במקום שונה מבחינת התקדמות המחקר:
להלן סקירת החוקרים ועבודותיהם:
1. אד וויבר, בי"ס לרפואה באוניברסיטת דרום פלורידה – החדרת וירוס המכיל עותק תקין של UBE3A לגוף. הזרקה ישירות למח בעכבר הראתה שיפור ניכר בלמידה וזכרון ובתפקוד תאי העצב הקשור ללמידה. מתוכנן שיתוף פעולה עם חברת Agilis Biotherapeutics לביצוע של ניסוי קליני, כאשר צריך עדיין לברר מה צורת העירוי שתתאים לבני אדם.
2. בן פילפוט, ב"יס לרפואה באוניברסיטת צפון קרוליינה – מחקר הטופוטקאן להפעלת הגן האבהי המושתק. הזרקה ישירות למח בעכבר במשך שבועיים הראתה ביטוי של הגן האבהי למשך 12 שבועות. בהמשך נודע כי ההשפעה נותרה גם לאחר שנה מתום ההזרקות. השפעה דומה נבדקה גם על IPS (רקמות אנושיות). טרם נבדק לשיפור התנהגות העכבר. בשל רעילות התכשיר פעלו בשת"פ עם 2 מהמובילים בעולם בפיתוח מעכבי טופואיזומרים. בשל התקדמות איטית לאחרונה נבחנת האפשרות לעבוד עם ספקים אחרים.
3. ארתור בידט, בי"ס ביילור לרפואה ביוסטון, טקסס – ASO - Antisense Oligonecleotide – פורסם ב nature בפברואר 2015. אותר רצף של אוליגונוקלאוטידים בעכבר הנקשרים לחומצה המשתיקה את העותק האבהי. הזרקה לנוזל עמוד השדרה בעכבר הראתה ביטוי של הגן האבהי בכל אזורי המח. האפקט נותר למשך 5 חודשים לאחר הזרקה בודדת. בהמשך פותח רצף המתאים לבני אדם. רצף זה לא ניתן לנסות על עכבר רגיל ויש צורך לייצר עכבר מיוחד שהרצף האנושי יעבוד עליו.
4. דיוויד סיגל, ב"יס למדעי הביולוגיה, אוניברסיטת קליפורניה בדייוויס (UC Davis) – Zinc Fingers – פותחו פקטורי שיעתוק אשר מצד אחד מוצמדים ל Zinc Fingers המזהים את UBE3A או את ה Antisense שלו, ומצד שני יודעים לחדור ממברנות, כך ניתן לעכב שיעתוק של ה antisense. הזרקה לבטן הראתה התפזרות יפה בכל המח ועליה בביטוי UBE3A והודגם שיפור קל במבחנים התנהגותיים.
ישנו תהליך ליצירת עכבר ראשון מסוגו עם חסר כמו בחולים. מתוכננת גם בדיקה על IPS מחולים.
להלן הדגמה ציורית של המחקרים של בידט וסיגאל:
5. סקוט דינדוט מחלקה לרפואה וטרינרית ומדעים ביו-רפואיים באוניברסיטת A&M בטקסס – עובד בעיקר על פיתוח חיות למחקר. הדרך המקובלת הינה להשתמש בעכבר מהונדס גנטי לבחינת יעילות של תרופה, וחיה גדולה כגון חזיר, שהוא חזיר רגיל, לבחינת בטיחות התרופה.
כיום עובד דינדו בין השאר על עכבר מיוחד למחקר של ארתור בידט, וכן על מודלים של חיות נוספות מהונדסות עם אנגלמן ובהן עכברוש וחזיר.
6. קוין נאש, בי"ס לרפואה באוניברסיטת דרום פלורידה – AAV - Adeno-associated virus.
ישנן מספר דרכים לנסות להחזיר גן מסוים למקום בו הוא חסר בתא, והדרך שמעניינת אותנו נקראת Viral Vectors, שבה למעשה מהנדסים וירוס שנושא DNA תקין. הנדסת הוירוס מביאה לכך שהוא לא פוגע בגוף האדם, ומצד שני מנצלים את מנגנון הפעולה שבו עובד הוירוס. וירוס תוקף את התא, ומגיע אל גרעין התא שבו שוכן ה DNA, הוירוס מנצל את ה DNA והמנגנונים הקיימים בתא בכדי לייצר את הפרוטאינים שלו עצמו, כך הוא משעתק את ה DNA של הוירוס ומתפשט. ההתפשטות אמורה להביא לפיזור של פרוטאינים רצויים בתאי המוח של מטופלים עם תסמונת אנגלמן.
סוג ספציפי של וירוסים שמזוהה כיעיל לטיפול זה נקרא AAV.
7. חנוך קפצן, החוג לנוירוביולוגיה באוניברסיטת חיפה. המחקר מתמקד במשאבות נתרן בנוירון. הצלחה להשפיע על האיזור שבו מתבצעת החישוביות וההחלטה האם הנוירון יתפקד או לא. השפעות על תפקוד משאבת הנתרן בעכבר מראות תפקוד תקין במבוך, שיפור זכרון ושיפור מוטורי.